KLL (Kronik Lenfositik Lösemi) Nedir?

KLL yani Kronik Lenfositik Lösemi, vücudumuzdaki savunma hücreleri olan lenfositlerin kemik iliği, kan ve lenf düğümlerinde kontrolsüz, anormal sayıda artmasıyla oluşan bir hastalıktır. Bu hastalıkta, kemik iliğinde yapılan lenfositlerin olgun hale gelmelerinde genellikle bir sorun yoktur ancak hücrelerin sayısında normalden fazla bir artış söz konusudur.

Hastalık akut lösemilerde olduğu gibi çok hızlı bir seyir göstermez. Kimi erken dönem ve yavaş ilerleyen formlarda sadece düzenli yapılan kontroller sırasında ve tesadüfen fark edilir.

KLL yetişkinler arasında en sık rastlanan lösemi türüdür ve orta yaşlardan sonra sık görülür.

Normal koşullarda kemik iliği B, T ve NK lenfositler diye adlandırılan üç farklı lenfosit üretir. B hücreleri vücudumuzu enfeksiyonlardan koruyan antikorları üretir. T lenfositleri B lenfositlerin antikor üretimlerine yardımcı olur. NK (natural killer) veya Türkçe ismi ile doğal öldürücü hücreler ise kanser hücrelerine ve virüslere saldırır.

KLL işte bu hücrelerin anormal üretilmesi sonrası gelişen bir kemik iliği ve lenf bezi kanseridir.

Batı ülkelerinde yetişkinlerde en sık görülen lösemi türü olarak kabul edilmektedir. Erkeklerde kadınlara göre %20-70 oranında daha sık görülür. Kabaca söylemek gerekirse 100.000’de görülme sıklığı dünya genelinde erkeklerde 6, kadınlarda 4 olarak kabul edilir. Tanı anı yaş ortalaması 70 olarak kabul edilen, KLL’nin 50 yaş altındaki kişilerde görülme olasılığı ise %15 civarındadır. Yaşla birlikte sıklığı artmaktadır.

KLL (Kronik Lenfositik Lösemi) Çeşitleri Nelerdir?

KLL genellikle B hücrelerinden köken alır ve B-KLL olarak adlandırılır. T-KLL görülme şansızlığı çok daha azdır.

KLL kemik iliğinin bir hastalığıdır. Benzer biçimde aynı hastalığın kemik iliği tutulumu olmadan sadece lenf bezlerinde ortaya çıkması durumunda buna küçük lenfositik lenfoma (SLL-small lymphochtic lymphoma) adı verilir. Bir anlamda SLL, KLL’nin lenf bezlerinde görülen formu diyebiliriz. Hastalık çoklukla hem kemik iliğini hem de lenf bezlerini eş zamanlı tutması nedeniyle genellikle CLL/SLL olarak anılır.

Yapılan son çalışmalar aslında bize eskiden sandığımız gibi KLL’nin bir anda ortaya çıkmadığını, KLL öncesi bir dönem olduğunu gösteriyor. Öncü̈ durumu “Monoklonal B Hücre Lenfositozu” olarak adlandırıyoruz. Monoklonal B hücre lenfositozu tanı kriteri ise mutlak lenfosit sayısının 5000/mm3 altı olması ve hastalık ilişkili anemi ve trombosit düşüklüğü, lenf bezlerinde şişlik ve dalak/karaciğer büyüklüğü) belirtilerin bulunmamasıdır.

Sadece takip etmekle yetindiğiniz “Monoklonal B hücre lenfositozu” aşamasında hastalar çok uzun yıllar ilerlemeden kalabiliyor. Hastalığın klasik KLL’ye dönüşüm riski yılda %1-2’dir.

Yani 10 yılda ortalama %20 şansızlıkla KLL’ye ilerleyeceğini öngörebiliriz.

KLL (Kronik Lenfositik Lösemi) Belirtileri Nelerdir?

Hastalığın erken evresinde genellikle bulgu yoktur. Hastaların önemli bir bölümünde hastalık tesadüfi olarak ve sağlık kontrolleri veya taramalarında lenfosit sayılarının yüksek bulunması ile saptanır.

Hastaların %5-10’unda ise B semptomları olarak adlandırdığımız son 6 ayda %10’dan fazla kilo kaybı, 2 haftadan uzun süre devam eden enfeksiyon ilişkisiz ateş ya da gece terlemesi görülebiliyor. Hızlı kilo kaybı son altı ay içinde toplam ağırlığının %10’u olarak tanımlanır ancak bu tanımın pratik uygulanabilirliği sürenin uzun olması nedeniyle sıkıntılıdır. Hekim, hastanın iştahına, kaybettiği kiloya, hastanın güncel ve yakınmaları başladığı sıradaki ağırlığına ve eşlik eden hastalıklarına bakarak karar vermelidir. Hastalar çoğu kez ele gelen lenf bezi büyümeleri ile hekime başvururlar. Hastalarda dikkat çekicidir. Hastalık daha çok lenf bezlerinde büyüme/şişme şeklinde belirti gösterir.

Kimi zaman KLL’ye bağlı olarak hemolitik anemi dediğimiz kırmızı kan hücrelerinin erken yıkımı yani yaşam sürelerinin kısalması, anormal B lenfositlerin kemik iliğini yoğun istila etmesi sonrasında ortaya çıkan kansızlık önemlidir.

KLL (Kronik Lenfositik Lösemi) Risk Faktörleri Nelerdir?

KLL’nin neden ortaya çıktığı ve risk faktörleri henüz net olarak bilinmemektedir. Radyasyon ve benzen maruziyetinin diğer hematolojik kanserlerin aksine KLL’deki rolü̈ gösterilememiştir. Birinci derece aile yakınlarında KLL öyküsünün KLL riskini artırdığına yönelik çalışmalar bulunmaktadır.

KLL- Kronik Lenfositik Lösemi tedavisine hangi hastalarda tedavi başlamak gerekir?

KLL hastalarını tanı anında RAI evelemesine tabi tutuyoruz. Erken evre olup, hastalıkla ilişkili hiçbir yakınması olmayan ve hastalığı yavaş seyirli olan hastalar uzun yıllar ilaçsız tedavi almadan izlenebilmektedir. RAI sınıflandırmasında; kanda lenfosit sayısında artış, lenf bezlerinde büyüme, dalakta büyüme, kansızlık (Hb < 11 g/dL) ve trombositopeni (<100.000/mm3) gibi parametrelere göre evreleme yapılmaktadır.

RAI sınıflandırmasına göre:

Evre 0: Sadece kanda mutlak lenfosit artışı ( >5000/mm3)

Evre I: Mutlak lenfositozla birlikte lenf bezelerinde büyüme

Evre II: Dalakta büyümenin eklenmesi

Evre III: Kansızlık gelişmesi (Hb <11 g/dl)

Evre IV: Trombositlerde azalma olması (< 100.000 /mm3)

Evre 0 düşük risk, evre 1-2 orta, evre 3-4 ise riskli olarak kabul edilmektedir.

Evre 3-4 hastalara tedavi başlarken, RAI sınıflandırmasına göre evre 0-1-2 hastaları ise takip etmeyi tercih ediyoruz. Bu hastalar genellikle üç ayda bir tam kan sayımı ile takip edilir. Yapılan klinik çalışmalarda erken evre KLL hastalarında tedaviye erken başlamanın ilaçsız takibe üstünlüğü gösterilmemiştir. Öte yandan dev dalak da diyebileceğimiz kot altını 6 cm’den fazla aşan dalak büyüklüğü, çapı 10 cm’den büyük lenf nodu ya da steroid tedavisine dirençli bir otoimmün sitopeni (anemi/trombositopeni) varlığında da tedavi düşünülmelidir.

RAI evresinden bağımsız olarak, gerçekten hastanın hayat kalitesini bozacak ölçüde yorgunluk, kilo kaybı, gece terlemesi, ateş gibi B semptomları varsa, organ fonksiyonları bozulmaya başlamışsa (idrar yoluna veya böbreklere baskı gibi nedenlerle) bu durumda tedaviye başlanır.

Her tedavi öncesinde del (17p) mutasyonuna, IgHV mutasyonuna ve diğer KLL ilişkili kromozomal anormalliklere bakmak gerekir. Eğer olanaklar kısıtlı ise en azından del (17p) mutasyonuna bakılması tedavi kararı açısından büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle en azından (17p) delesyonuna bir biçimde bakmak gerekir.

Yapılan son çalışmalar bize eskiden sandığımız gibi KLL’nin bir anda ortaya çıkmadığını, KLL öncesi bir dönem olduğunu gösteriyor. Öncü̈ durumu monoklonal B hücre lenfositozu olarak adlandırıyoruz.

Monoklonal B hücre lenfositozu tanı kriteri ise mutlak lenfosit sayısının 5000/mm3 altı olması ve hastalık ilişkili belirtilerin bulunmamasıdır. Çok uzun süre hastalar bu öncü̈ tabloda kalabiliyor. Yıllık KLL’ye ilerleme oranı %1-2 olarak kabul ediliyor.

KLL hastalarında immünoglobulin düzeyi takibi de tekrarlayan enfeksiyon riski açısından oldukça önem taşıyor.

KLL Tedavi Yöntemleri nelerdir?

Tedavi seçeneğine her hasta özelinde karar verilmelidir. Hastanın performans skoru, yaşı, ek hastalıkları, hastanın tercihleri ve daha önce de bahsettiğim gibi genetik özellikler göz önünde bulundurularak tedavi kararı verilmelidir.

17p delesyonu (p53) varlığı genetik açıdan çok yüksek risk, 11q delesyonu pozitifliği yüksek, trizomi 12 varlığı ve normal karyotip (genetik anormalliğin bulunmaması) orta risk olarak, 13q delesyonu ise düşük risk olarak kabul edilmektedir. Aynı zamanda kompleks karyotip olarak adlandırdığımız 3’den fazla genetik anormallik varlığı da olumsuz etkilemektedir.

IgHV mutasyon varlığı ise seyri olumlu etkilemektedir. Hastaları genellikle 65 yaş altı ve üstü olarak iki gruba ayırıyoruz. Tabii ki genetik risk faktörleri de göz önünde bulunduruyoruz. Dünyada komorbiditesi yüksek olan 65 yaş üzeri kırılgan hastalarda tedavide genellikle ilk sırada ibrutinib tercih edilmektedir. İbrutinib tedavisinin ilerlemesiz sağkalım ve tüm sağkalım açısından diğer tedavilere göre üstünlüğü birçok klinik çalışmada gösterilmiştir.

Aynı zamanda venetoclax ve akalabrutinib gibi hedefe yönelik tedaviler de tercih edilmektedir.

Türkiye’de 65 yaş üstü hastalarda ilk basamak tedavide ibrutinib (SGK mevzuatına uygun olarak) veya klorambusil + rituksimab olarak adlandırdığımız monoklonal antikor tedavisi kombinasyonu kullanılmaktadır. Rituksimab yerine yine aynı mekanizma ile çalışan obinituzumab da tercih edilebilmektedir. Ancak obinituzumab’ın klasik Rituksimab tedavisine belirgin bir üstünlüğü yoktur.

Bendamustin tedavisi ise ileri yaş grubunda toksisite nedeni ile çok fazla tercih edilmemektedir. Tedaviye yanıtsız hastalarda İkinci basamak ibrutinib ve venetoclax gibi hedefe yönelik tedaviler kullanılmaktadır.

65 yaş altı genç ve fit hastalarda ilk basamak tedavi olarak ibrutinib ve akalabrutinib gibi hedefe yönelik tedaviler tercih edilmektedir.

Ülkemizde FCR olarak kısalttığımız (fludarabin/siklofosfamid/ rituksimab) kemoterapi + monoklonal antikor kombinasyon tedavisi sıklıkla kullandığımız bir tedavi seçeneğidir. Ancak e bu tedavinin belirgin T hücre fonksiyon bozukluğu yapması ve yüksek toksistesi yüzünden tercih edilirliği her gün azalmaktadır.

Genç hasta gruplarında Bendamustin + rituksimab/obinutuzumab tedavi kombinasyonu da bu hasta grubunda daha iyi tolere edilmektedir.

Del 17p (p53) mutasyonu pozitif yüksek riskli hastalarda ise hem ülkemizde hem dünyada ibrutinib tedavisi kullanılmaktadır ama yakın gelecekte konvansiyonel kemoterapi tedavisinin yerinin giderek azalacağı ve hedefe yönelik tedavilerin yaygınlaşacağı çok açık olarak görülüyor.

Son yıllarda KLL’de tedavi seçenekleri açısından inanılmaz bir gelişme mevcut. Özellikle ibrutinib tedavisi bir anda KLL hastalarında tedavi yaklaşımını değiştirdi. Ancak oldukça maliyetli olduğunu ve yan etkilerinin kimi zaman hastaların tedaviyi bırakacak kadar şiddetli olduğunu da belirtmekte fayda var.

Özellikle ek hastalığı bulunmayan daha genç yaş popülasyonunda eğer tedaviye yanıtsızlık söz konusuysa ya da hastalık daha agresif formlara ilerlerse bu hasta grubunda başka bir bireyden (allogeneik) kemik iliği nakli de uygulanabilmektedir. Kök hücre nakli ile hastanın lösemik kemik iliğinin, doku grubu uyumlu tamamen sağlıklı bir iliğe sahip kişiden alınan kök hücreleri ile yer değiştirerek löseminin ortadan kaldırılması mümkün olabilmektedir.

Destek tedaviler de oldukça büyük önem taşımaktadır. Belirgin kansızlığı veya trombosit düşüklüğü olan hastalarda eritrosit ve trombosit transfüzyonları yapılabilir. KLL hastalarında enfeksiyon durumunda hızla antibiyotik, antifungal ajanlarla tedavi başlanmalı ve yakın takip edilmelidir. Her yıl grip aşısı ve 5 yılda bir pnömokok aşısı yapılmalıdır.